Phim mở đầu bằng cuộc tấn công bất ngờ vào căn cứ Knowhere của nhóm vệ binh. Hậu quả, Rocket Raccoon (Bradley Cooper lồng tiếng) bị thương nặng và rơi vào hôn mê. Để cứu bạn thân, Star-Lord/Peter Quill (Chris Pratt) và cả nhóm phải chiến đấu chống lại High Evolutionary (Chukwudi Iwuji), kẻ nắm giữ mã định danh của Rocket, luôn coi cậu là sản phẩm thí nghiệm lỗi do mình tạo ra.

Nhà làm phim tạo ra trường đoạn Rocket nguy kịch để làm đòn bẩy, khai thác sự gắn kết của các thành viên còn lại.

Nếu phần hai xoay quanh sự bất hòa giữa Peter Quill và Rocket, thì trong tập ba, đạo diễn James Gunn đặt nhóm vệ binh vào những tình huống nguy hiểm, nhằm khẳng định tình bạn của các thành viên. Mỗi người đều có cá tính mạnh, vì thế không ít lần xảy ra bất đồng. Khi tham gia nhiệm vụ diệt trừ kẻ ác, họ lại đoàn kết, vượt hiểm nguy để bảo vệ sự yên bình của vũ trụ.

Tình bạn của nhóm vệ binh giúp cảm hóa các nhân vật khác. Lúc đầu, Gamora (Zoe Saldana đóng, là phiên bản đến từ dòng thời gian khác, thuộc nhóm Ravagers) hợp tác vì tiền. Khi cảm nhận tình cảm các thành viên dành cho nhau, cô chiến đấu với phe phản diện để bảo vệ Rocket. Adam Warlock đối đầu với nhóm vì sự tồn tại của cư dân tộc Sovereign, sau đó anh nhận ra âm mưu của High Evolutionary và quyết định đồng hành nhóm.

Theo People, Poulter dành nhiều giờ mỗi ngày để trang điểm thành Warlock và tẩy trang sau khi ghi hình. Diễn viên được phết lớp sơn bóng khắp cơ thể, khiến anh chật vật mỗi lần tẩy rửa.

Tác phẩm nhận về nhiều lời khen từ giới phê bình và người hâm mộ. Ký giả Alexis Audren của tờ Pathe France bình luận: "Đây là tác phẩm hay nhất của Marvel sau Avengers: Endgame (bộ phim đứng thứ hai trong danh sách phim có doanh thu cao nhất mọi thời)". Tờ USA Today viết: "Guardians of the Galaxy Vol. 3 hội tụ đủ yếu tố hài hước, đau buồn và cảm động. Một trải nghiệm tuyệt vời để nói lời tạm biệt với các nhân vật sau ba phần phim".

PETA - Tổ chức Bảo vệ Quyền lợi Động vật - khen thông điệp mà tác phẩm truyền tải, lên án việc giam cầm và thí nghiệm trên loài vật.